GLPG3970 (compound 88) is a small molecule inhibitor, a dual SIK2/SIK3 inhibitor (SIK2 IC50=7.8 nM, SIK3 IC50=3.8 nM) with selectivity over SIK1, oral activity, and cellular permeability. This compound possesses anti-inflammatory activity and can be used for research on autoimmune and inflammatory diseases.

SIK1:282.8 nM, SIK3:3.8 nM, SIK2:7.8 nM

方法：采用ADP-Glo激酶法测定GLPG3970对SIK激酶活性，NanoBRET法在HEK293细胞评估亚型选择性，高内涵成像在U2OS细胞检测CRTC3转位，ELISA法检测LPS刺激的人原代单核细胞、巨噬细胞及全血中细胞因子（预孵育1小时，LPS刺激2-20小时）。 结果：GLPG3970选择性抑制SIK2/SIK3（IC50 3.8–7.8 nM），诱导CRTC3核转位（EC50 1.7 μM），抑制TNFα（IC50 67–1000 nM）并增加IL-10。

方法：在皮内注射 IL-23 诱导的银屑病表皮增生小鼠模型中，给予 GLPG3970（10 mg/kg；口服，每日两次，连续五天）；在小鼠胶原抗体诱导关节炎模型（CAIA）中，给予 GLPG3970（60 mg/kg；口服，每日两次，直至处死）；在小鼠 T 细胞转移模型中，给予 GLPG3970（10 mg/kg；口服，每日两次，连续七天）。 结果：在 IL-23 诱导的银屑病模型中，GLPG3970 显著降低耳厚度；在 CAIA 模型中，GLPG3970 表现出良好的临床疗效；在 T 细胞转移模型中，GLPG3970 显著降低疾病活动指数，优于对照组。

504.5

C25H27F3N4O4

O=C1C=2C(OC)=CC(=CC2CCN1CC(F）(F)F)C3=CN=C4C=C(OCCN5CCOCC5)C=CN43

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